С установлением Советской власти в 1920 году музей находился на прежнем месте. Год спустя его возглавил Ю. Ю. Марти, переместивший музей в бывший жилой дом П. К. Месаксуди.
С установлением Советской власти в 1920 году музей находился на прежнем месте. Год спустя его возглавил Ю. Ю. Марти, переместивший музей в бывший жилой дом П. К. Месаксуди. Экспозиция перестраивалась на идеологической основе исторического материализма. При музее некоторое время существовал художественный отдел, которым руководил художник Д. В. Шибнёв. Под руководством директора Ю. Ю. Марти велись раскопки некрополя на Карантинной улице и городищ Пантикапея, Киммерика, Китея, Акры и Тиритаки. В раскопках принимал участие В. Ф. Гайдукевич, работавший научным сотрудником музея в 1928–1929 годах.
В 1926 году в городе была проведена представительная конференция, посвящённая столетию Керченского музея. Она стала первым научным форумом археологов СССР.
В тридцатые годы структура музея расширилась. Создано четыре отдела. Работали для посетителей Мелек-Чесменский, Царский курганы и отделение в старом музее на горе Митридат. В 1937 году Ю. Ю. Марти издал новый путеводитель по музею и окрестностям. В августе 1939 года директором был назначен Н. И. Войнилович для укрепления партийного руководства музеем. Заместителем директора по научной части остался Ю. Ю. Марти. Он и в 1941 году продолжал раскопки Пантикапея.
С 1944 года перед руководителями стояла задача послевоенного восстановления и развития музея. Были приведены в порядок археологические памятники, организовывались выставки, в дальнейшем создана новая экспозиция с использованием перестроенного здания Александро-Невской церкви, выпущен путеводитель по музею. В церкви Иоанна Предтечи стала экспонироваться лапидарная коллекция. Организована реставрационная служба, осуществлено строительство здания фондохранилища.
Керченский историко-археологический музей развивался преимущественно как музей археологии.
Под руководством директора Н. И. Литвиненко его профиль изменился. Кроме существовавших отделов фондов, массовой работы и древней истории, появились советский и дореволюционный отделы. Создан отдел истории обороны Аджимушкайских каменоломен.
Уже в 1974 году Керченский музей был аттестован сразу на 1-ю республиканскую категорию за возросшие фонды, научно-исследовательскую и экскурсионную работу.
В марте 1987 г. Постановлением Совета Министров УССР образован Керченский государственный историко-культурный заповедник.
С возвращением Крыма в состав России, заповедник, в соответствии с Решением Совета Министров Республики Крым от 27 декабря 2014 года, был реорганизован в Восточно-Крымский историко-культурный музей-заповедник. Современный Керченский историко-археологический музей является одним из его экспозиционных отделов.